Le origini dell'Istituto Superiore di Scienze Religiose "Donnaregina" (ISSR) si fanno risalire al novembre 1951, con la denominazione di Istituto di Teologia per Laici e Religiose dell'Arcidiocesi di Napoli, in continuità con l'insegnamento teologico per i laici nella Diocesi, iniziato quando, nel Convento di S. Lorenzo Maggiore, il 27 gennaio 1946, veniva aperto lo Studio Teologico per Laici che ebbe come primo Rettore il Prof. Umberto Pierantoni ed in continuità anche con  l'Istituto Superiore Femminile di Magistero per l'Istruzione delle Religiose che nel febbraio 1951, il Card. Alessio Ascalesi, aveva istituito per preparare suore e laiche all'insegnamento della religione nelle scuole primarie e nelle parrocchie.

Nell’anno accademico 1954-55 la struttura dell’Istituto diviene più complessa, soprattutto in riferimento alle finalità sempre più ampie, e l’Istituto diventa Istituto Superiore di Cultura Religiosa per Suore.

Con decreto dell’8 dicembre 1960, il Cardinale Alfonso Castaldo, istituiva nell’Archidiocesi la Scuola Superiore di Teologia per Laici, che intendeva offrire agli stessi la possibilità di formarsi una solida e profonda cultura religiosa, anche considerando l’eventualità dell’utilizzazione dei laici per l’insegnamento, nelle scuole statali, della religione.

Nell’anno accademico 1967-68, con l’apporto del Cardinale Corrado Ursi, la Scuola Superiore di Teologia per le Religiose e la Scuola Superiore di Teologia per Laici vennero unificate nella Scuola Superiore di Teologia.

Nell’ottobre del 1971, il Vicario Generale dell’Archidiocesi di Napoli inoltrò domanda formale d’inserzione accademica dell’Istituto alla Pontificia Facoltà Teologica dell’Italia Meridionale (PFTIM) che, sentito il parere della Sacra Congregazione per l’Educazione Cattolica, in data 6 giugno 1977 approvava la definitiva “inserzione accademica” quale Istituto riconosciuto con la nuova denominazione di Istituto di Scienze Religiose. Dopo il triennio di sperimentazione (1977-1980), la Convenzione veniva resa definitiva in data 16 marzo 1981.

Il 13 maggio 1985, il Vicario Generale dell’Archidiocesi di Napoli, Mons. A. Ambrosanio, chiedeva alla PFTIM di concedere il “nulla osta” affinché l’Istituto inoltrasse alla Congregazione per l’Educazione Cattolica istanza di elevazione ad “Istituto Superiore accademicamente eretto”.

In data 21 maggio 1985 la Congregazione per l’Educazione Cattolica, con suo decreto del 18 aprile 1986 (prot. 1203/85), elevava l’Istituto ad Istituto Superiore di Scienze Religiose della PFTIM, che lo sponsorizzava con delibera del Consiglio di Facoltà, in data 15 marzo 1988. I rapporti tra PFTIM ed Istituto vengono, così, regolati da un’apposita Convenzione quinquennale, sottoscritta da entrambe le parti, per la prima volta, il 21 marzo 1988 e rinnovata fino al quinquennio 2004/2009.

La Congregazione per l’Educazione Cattolica approvava, il 25 aprile 1988, “ad experimentum” gli Statuti, definitivamente approvati il 7 aprile 1994.

Nell’a.a. 2007-2008 il Cardinale Crescenzio Sepe, Moderatore dell’ISSR, ha ritenuto opportuno presentare ufficiale richiesta di inserimento dell’Istituto, originariamente escluso da parte della Conferenza Episcopale Campana del tempo, nella mappa degli Istituti. Provvedeva, quindi, a formalizzare la richiesta di riconoscimento accademico agli organismi competenti. Pertanto la CEC accoglieva l’istanza il 23 giugno 2008, la CEI in data 28 luglio 2008 esprimeva parere favorevole.
Infine, il 24 gennaio 2009, la Congregazione per l’Educazione Cattolica accoglieva la richiesta di inserimento dell’ISSR nella “mappa nazionale italiana delle Istituzioni accademiche deputate alla formazione nelle Scienze Religiose”.

Subito dopo l’ISSR perfezionava l’adeguamento dell’organizzazione accademica a quanto previsto dall’Istruzione sugli Istituti Superiori di Scienze Religiose emanata dalla Congregazione per l’Educazione Cattolica in data 28.06.2008, in relazione ai parametri accademici europei previsti dal Processo di Bologna.

In data 19 giugno 2009, viene firmata la Convenzione tra la PFTIM e l’ISSR “Donnaregina”, al fine di regolarne i rapporti istituzionali.

La Congregazione per l’Educazione Cattolica, con suo decreto n. 1203/85 del 9 Luglio 2009 ha accademicamente eretto l’ISSR di Napoli abilitandolo a rilasciare i nuovi titoli accademici con l'approvazione degli Statuti, per un quinquennio ad experimentur, rinnovata il 31 marzo 2015 donec aliter provideatur.

Nell'ambito della nuova mappatura degli ISSR in Italia, in vista anche del riconoscimento civile da parte dello Stato Italiano dei titoli accademici, la stessa Congregazione, dopo le opportune consultazioni con la Conferenza Episcopale Italiana, sentita la Commissione Episcopale della Campania per gli ISSR, ha redatto la Nota N. 1521/2004, del 9 maggio 2016, con la quale ha indicato al Cardinale Crescenzio Sepe, Gran Cancelliere della PFTIM, i nuovi ISSR della Campania, tra i quali rientra anche l'ISSR "Donnaregina", riconosciuti dal MIUR tra gli Istituti abilitati a rilasciare i titoli di studio che costituiscono qualificazione professionale per l'IRC in tutte le scuole pubbliche italiane.

In data 29 aprile 2017 la Congregazione per l'Educazione Cattolica ha approvato i nuovi Statuti ad alterum quinquennium.